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Memoria del simposio Nuevas investigaciones en TDAH. 56º. Congreso Anual de la Academia Americana de Psiquiatrìa Infantil y del Adolescente, 27 de octubre-lo. De noviembre de 2009, Honolulu, Hawai.

Documento preparado por la Dra. Reyna Armida Beltrán Quintero. (*)


Presidente: Joseph Biederman, M.D., Massachussets General Hospital.


El objetivo de este simposio fue presentar los resultados de estudios enfocados en el análisis de:

1.- Repercusión del tratamiento a largo plazo con metilfenidato, administrado en una forma “natural” en una población abierta, sobre las co-morbilidades siquiátricas.


2.- Efectos cardiovasculares de dosis altas de metilfenidato OROS en adolescentes.


3.- Interacción de los factores genéticos y medio ambiente (GxE) en TDAH y


4.- Depresión co-mórbida en adolescentes con TDAH y su relación con factores genéticos.


Introducción:

El trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) es una alteración del desarrollo muy frecuente, altamente heredable que afecta hasta el 10% de la población infantil y el 1% de los adultos. El trastorno empieza en la niñez temprana y se caracteriza por un nivel de inatención, hiperactividad e impulsividad inapropiados para la edad y desarrollo intelectual. Los síntomas persisten durante la vida adulta en la mayoría de los casos ya sea como un trastorno definido operativamente o como persistencia de algunos síntomas, asociados a disfunción académica, ocupacional y social. El que los rasgos característicos de los síntomas de TDAH empiecen en la niñez, tengan un curso persistente y se asocien frecuentemente a síntomas de inestabilidad del humor ocasiona que el adulto reciba diagnósticos equívocos. Los individuos y adolescentes con TDAH tienen un riesgo mayor de sufrir trastornos psiquiátricos incluyendo abuso de alcohol y sustancias, conducta antisocial, ansiedad y problemas en el aprendizaje de ahí que la identificación y tratamiento apropiados en todos los grupos de edad sea de importancia considerable.

Aunque los estimulantes siguen considerándose los medicamentos de primera línea, permanece la pregunta sobre su relación con el abuso subsiguiente de sustancias. Las diversas investigaciones al respecto, han demostrado en conjunto, que el uso de estimulantes no incrementa el riesgo para abuso de sustancias sin embargo no hacen suficiente énfasis sobre el resto de las co-morbilidades siquiátricas. Mas recientemente, ha surgido la preocupación sobre la asociación entre el uso del metilfenidato y muerte súbita. Los primeros dos trabajos versaron sobre estos temas.


El objetivo del trabajo presentado por el doctor Biederman fue examinar la asociación entre el tratamiento con estimulantes y el desarrollo subsiguiente de co-morbilidad psiquiátrica.


Do stimulants have a protective effect on the development of comorbid psychiatric disorders in youth with ADHD? .

Objetivo: Se conoce poco sobre el efecto del tratamiento con estimulantes en jóvenes con TDAH y el desarrollo subsiguiente de trastornos psiquiátricos co-mórbidos. Los investigadores de este estudio evaluaron la asociación entre el tratamiento con estimulantes y el desarrollo posterior de co-morbilidad siquiátrica en una muestra longitudinal de pacientes con TDAH quienes fueron referidos a la Clínica de Psico-farmacología del Hospital General de Massachussets.

Método: Se realizó un estudio longitudinal y prospectivo durante 10 años, de niños y jóvenes con TDAH. En la línea basal se evaluaron individuos caucásicos, del sexo masculino, referidos consecutivamente con (n=140) y sin (n=120) TDAH, de 6 a 18 años. En el seguimiento a 10 años se re-evaluaron 112 (80%) y 105 (88%) de los sujetos con TDAH y controles, respectivamente quienes tenían una edad promedio de 22 años. Examinaron la asociación entre el tratamiento con estimulantes en la niñez y la adolescencia y la presencia de trastornos co-mórbidos y grados escolares repetidos utilizando un modelo de azar proporcional de supervivencia.

Resultados: De los 112 participantes con TDAH, 82 (73%) fueron tratados previamente con estimulantes. La mayoría de los que no recibieron estimulantes, fueron tratados con antidepresivos. Los participantes con TDAH tratados con estimulantes tuvieron una posibilidad significativamente menor de desarrollar depresión, ansiedad y comportamiento perturbador así como el repetir grados escolares en comparación con los sujetos con TDAH que no recibieron tratamiento con estimulantes.

Conclusión: Se encontró evidencia de que el tratamiento con estimulantes reduce el riesgo ulterior de trastornos psiquiátricos y fracaso escolar en jóvenes con TDAH.

Comentario: Es conocido que los tratamientos indicados durante el cuidado habitual de un paciente con TDAH dependen de las particularidades de cada caso, estas diferencias muy frecuentemente están vinculadas en mayor medida al resultado final e inclusive pueden ser determinantes del mismo, independientemente del efecto del tratamiento indicado. Es decir se sabe que la co-morbilidad del TDAH con trastorno de conducta y síntomas de depresión y/o ansiedad es la razón más probable para no indicar estimulantes. Cabe destacar que la mayoría de los casos no tratados con estimulantes recibieron antidepresivos. La depresión y ansiedad en la infancia están estrechamente asociadas a sicopatología en el adulto. Considerando lo anterior, no se puede descartar totalmente que los pacientes tratados con estimulantes padecieran cuadros menos severos y por esa razón se complicaran menos.

El Dr. Paul G. Hammerness del Hosital General de Massachussets presentò un trabajo sobre los efectos cardiovasculares de dosis alta de metilfenidato OROS (OROS MPH) en adolescentes con TDAH.

Cardiovascular effects of higher dose OROS methylphenidate in adolescents with ADHD.

Objetivo: Revisar los datos actuales sobre los efectos cardiovasculares de dosis altas de OROS MPH en una muestra grande de adolescentes y resumir la literatura actual en relación a los efectos cardiovasculares de los estimulantes en los niños con TDAH.

Métodos: Se presentan los datos de seguridad cardiovascular incluyendo signos vitales (PA y FC), ECG y efectos adversos.

Resultados: Se han reportado incrementos menores pero estadísticamente significativo en la PA y la FC con el uso continuado de estimulantes. En esta muestra se encontraron incrementos similares en los signos vitales tratados con dosis mayores de OROS MPH (1.5 mg/kg/dìa) que las reportadas previamente. Un número pequeño de adolescentes quienes cubrieron los criterios para Pre-hipertensión o hipertensión durante el estudio, tenían un índice de masa corporal mayor cuando ingresaron al estudio, comparado al resto de la muestra (25.7 + 4.4 vs. 22.1 + 4.2); p=0.002. No hubo evidencia de cambios significativos en el ECG y la referencia de síntomas cardiovasculares fue eventual.

Conclusión: La magnitud y dirección de los cambios en la PA y la FC fueron consistentes con estudios previos utilizando dosis menores. NO hubo una diferencia estadísticamente significativa en el ECG ni tampoco se presentaron efectos cardiovasculares adversos. Los jóvenes con riesgo mayor de presentar hipertensión durante el tratamiento deben ser identificados previamente al inicio del tratamiento de acuerdo a los riesgos cardiovasculares conocidos. Los clínicos deben mantenerse actualizados sobre los lineamientos relacionados a la seguridad cardiovascular de la farmacoterapia con estimulantes en chicos con TDAH.

Aunque el TDAH es una entidad clínicamente heterogénea, los estudios genéticos cuantitativos están ayudando a entender mejor la complejidad de esta condición.

Numerosos estudios en gemelos han demostrado que la segregación familiar está influida por factores genéticos con una tendencia a ser heredada calculada del 60 al 90%. Otros estudio, también en gemelos, apoyan la conceptualización del TDAH como el extremo de un continuo de un gen de riesgo distribuido en la población general.

Los estudios genéticos cuantitativos actuales van más allá del cálculo simple de heredabilidad hacia el de obtener respuesta acerca de las influencias de los factores genéticos y ambientales en el curso del desarrollo.

El análisis de los síntomas de TDAH en un estudio de desarrollo temprano en gemelos evidenció que el que los síntomas se mantuvieran estables desde los 2 hasta los 8 años obedecía principalmente a que compartían influencias genéticas comunes. El que los genes asociados con TDAH en la niñez sean los mismos que aquellos asociados al trastorno en el adulto, es una pregunta que aún no tiene respuesta.

Los factores genéticos compartidos también explican la asociación familiar entre TDAH y trastornos co-mórbidos y algunas características individuales tales como trastorno de conducta, dislexia y CI bajo. El reconocimiento de las influencias genéticas compartidas

es importante ya que sugiere la existencia de efectos sobrepuestos múltiples (pleotrópicos) de los genes, más que una influencia heterogénea sobre una vía individual de desarrollo. La pleotropía de hecho es de esperarse ya que la mayoría de los genes que regulan la función cerebral se expresan en múltiples regiones cerebrales y por ende las variaciones genéticas afectarían más de una vía o sistema neuronales. Los efectos genéticos compartidos también indican trayectorias evolutivas donde los genes influyen sobre el trastorno A (TDAH) que a su vez incrementa el riesgo del trastorno B (Trastorno de conducta). El detectar los genes específicos involucrados nos ayudará a clarificar la relación causal entre el TDAH y los trastornos concurrentes, y los rasgos individuales.

Los estudios de genética molecular apoyan la participación de los genes de receptores y el transportador de dopamina como genes candidato. Muchos de los estudios de genética en TDAH de los cuales la mayoría se han enfocado sobre los neurotransmisores catecolaminérgicos, enfatizan el papel de los genes dopaminérgicos en los fenotipos clínicos y el efecto de los fármacos. Los déficit en los circuitos fronto-estriados modulados por dopamina se han correlacionado con subtipos de TDAH y la relación entre los déficit dopaminérgicos y el estress fetal y peri natal podrían explicar el mecanismo de la influencia ambiental como factor etiológico del TDAH. La prematurez, complicada con susceptibilidad a isquemia cerebral, puede contribuir al incremento de los receptores dopaminérgicos disponibles y el ulterior desarrollo de TDAH. En los estudios de gemelos en donde solo uno del par está afectado, los gemelos afectados tienen historia de mayor exposición a factores de riesgo tales como tabaquismo materno, menor peso al nacer y retraso en el crecimiento y desarrollo comparado con los no afectados. Los estudios que analizan la interacción ambiente-genética han identificado de manera creciente la importancia de dicho mecanismo en la etiopatogenia del TDAH, y han permitido conocer que algunos genes afectan la sensibilidad individual a los factores etiológicos.

Se han identificado tres grupos principales de factores ambientales de riesgo:

1.- Factores prenatales y peri natales: prematurez, peso bajo al nacer, embarazo y/o nacimiento de alto riesgo y consumo de alcohol o tabaco por la madre, durante el embarazo.

2.- Factores parentales y familiares: Negligencia en la crianza y abandono temprano o más tardíamente, la falta de expresión de afecto, estilos de crianza inconsistente, divorcio, conflictos familiares o institucionalización.

3.- Riesgos neurobiológicos adquiridos: Trauma cerrado de cráneo y exposición a plomo.


SE requieren investigaciones adicionales para determinar cuáles de estos

  1. son riesgos proximales que afectan directamente el cerebro (toxicidad del alcohol);

  2. Actúan indirectamente (el alcoholismo en la madre correlaciona con negligencia en la crianza y la falta de apego es un riesgo proximal)

  3. Existe una correlación genética entre el genotipo de la madre (madres con TDAH son mas propensas a fumar durante el embarazo que las madres sin TDAH):

  4. Existe una correlación genéticamente determinada entre el genotipo del probando con TDAH (el comportamiento del TDAH induce una expresión hostil de las emociones.


Hasta la fecha, hay pocos estudios de genética molecular que incorporen medidas de riesgo ambiental. Kahn y colaboradores reportaron que en niños pre-escolares la hiperactividad-impulsividad y el comportamiento negativista desafiante estaba asociado con variaciones del gen DAT1 pero solo en el grupo expuesto a tabaquismo materno durante el embarazo. Taylor y colaboradores encontraron que la asociación entre TDAH y DAT1 estaba confinada al grupo cuyas madres ingirieron alcohol durante el embarazo. Thapar y colaboradores encontraron que aquellos individuos portadores de una variante del gen COMT parecían ser más susceptibles a los efectos adversos del peso bajo al nacer mientras que Dunedin encontró que una variante del gen transportador de serotonina (HTTLPR) podría moderar la influencia de los eventos adversos sobre la depresión; èl y su grupo encontraron que los individuos con 1 o 2 copias del alelo corto del HTTLPR exhibían más síntomas depresivo, recibían el diagnóstico de depresión y tenían riesgo de suicidio, posterior a eventos adversos que aquellos que eran homocigotos para el alelo largo.

Es definitivo que el TDAH es un trastorno del desarrollo que muestra continuidad y cambios en la presentación clínica a través del tiempo, inclusive, la mayoría de los estudios sugiere que hay un factores genéticos de riesgo que influyen tanto la manifestación como el curso del TDAH. También parece que existen factores de riesgo adicionales (tanto genéticos como ambientales) que no influyen en el origen del TDAH sino que contribuyen a su curso clínico y desenlace.

Existen variantes de genes de susceptibilidad para TDAH que se han replicado y acumulado independientemente y otros en los que el meta-análisis de los datos ha arrojado una evidencia significativa de asociación. Uno de los estudios más recientes encontró una asociación significativa entre una variante del gen transportador de dopamina (DAT1/SLC6A3)), -variantes numéricas de las repeticiones en tandem (VNTR) 10 alelos repetidos- y TDAH y otro en que se reporta la asociación entre variantes en la SNP-25 gene Y TDAH

En este simposio se presentaron 2 trabajos de genética molecular.


El primero fue presentado por el Dr. Eric Mick del Hospital General de Massachussets.


El objetivo del estudio fue replicar los hallazgos del proyecto Internacional Multi-céntrico para el estudio genético del TDAH. (IMAGE) que sugiere una relación específica entre TDAH y el haplotipo 10-6 SLC6A3.


Método: Se estudiaron 522 sujetos con 2 padres en 332 familias nucleares reclutadas para estudios genéticos de sicopatología pediátrica en el programa clínico y de investigación en psico-farmacología del TDAH del niño y el adulto. En este estudio se incluyeron como variables de análisis el índice de adversidad de Rutter. El índice de expresión de la emoción y los factores de riesgo biológico y ambiental.

Resultados: No encontró asociación con el VNTR ni en el 3’ÙTR (región no traslocada) ni en la secuencia genómica removida del RNA de trascripción (intron) 8 ni un exceso de alelos 6-10 previamente identificados en niños con TDAH (p-0.9). Tampoco se encontró evidencia de interacción con los mediadores previamente identificados con estos marcadores genéticos en el transportador de dopamina lo cual sugiere que la variación genética no es suficiente para expresar la diversidad fenotípica y se concluye que la asociación original con el SLC6A3 y el medio ambiente pudo haber inflado la magnitud de estas asociaciones.


El Dr. Petty Carter del Hospital General de Massachussets presentó un estudio de la relación entre el genotipo 5HTTLPR-SS y el riesgo de depresión en jóvenes con TDAH.


Objetivo: Varios estudios han documentado una interacción genes-medio ambiente (GxE) entre el alelo corto del gen transportador de dopamina 5HTTLPR y la adversidad psicosocial en la que los individuos con el alelo de riesgo expuesto a adversidad ambiental tienen mayor riesgo de sufrir depresión. Este estudio examino si la existencia de una interacción GxE similar en chicos con TDAH predecía la presencia de depresión.

Método: Los investigadores compararon la proporción de trastorno depresivo mayor en niños con TDAH clasificados por el genotipo 5HTTLPR. Utilizaron exposición a padres con depresión mayor como un factor de estrés ambiental.

Resultados: La exposición a depresión mayor en los padres incrementa el riesgo de depresión mayor en los niños con TDAH, homocigotos para el alelo corto, de riesgo (S/S) comparado con los hermanos con los genotipos L/S y L/L (S/S 61%, S/L 32% y L/L 31%). En contraste, los hijos no expuestos a depresión de los padres no tuvo diferencia en la frecuencia de depresión mayor, relacionada al genotipo (S/S = 15%, S/L= 23% y L/L= 16%).

Conclusión: El genotipo 5HTTLPR-S/S parece moderar el riesgo para depresión mayor en individuos con TDAH cuando están expuestos a padres con depresión mayor.


Comentario general: Es definitivo que el TDAH es una condición neurobiológica sin embargo la naturaleza exacta de su etiopatogenia sigue sin esclarecerse totalmente lo cual es una limitante para desarrollo tratamientos óptimos sin embargo, a la fecha queda claro que es una condición heterogénea en la que concurren factores individuales (genéticos y adquiridos) así como influencias ambientales. Identificar todos los factores de riesgo y examinar cómo interactúan y co-actúan para incrementar la susceptibilidad al TDAH ayudará establecer un abordaje clínico mejor orientado.

En la práctica clínica los objetivos son reducir los síntomas, mejorar la función y disminuir los problemas asociados, fundamentalmente el comportamiento antisocial. Los medicamentos mejoran los síntomas pero el beneficio a largo plazo para un resultado más amplio, incluyendo el comportamiento antisocial, sigue siendo incierto. El avance en el conocimiento de los factores de riesgo tanto ambientales como biológicos que determinan la evolución a largo plazo es muy prometedor ya que incidir sobre aquéllos es la mejor oportunidad para modificar la historia natural del trastorno. Por lo pronto, la mejor recomendación para el clínico que atiende a estos pacientes cotidianamente es no llegar a conclusiones apresuradas y simplistas. Es menester tomarse el tiempo necesario para obtener una historia clínica completa, darse la oportunidad de entrevistar al paciente y verificar la presencia de los signos conductuales y de índices biológicos y; en el seguimiento no perder de vista que se trata de individuos en desarrollo, con un trastorno que se expresa de manera diferente en cada etapa evolutiva, y en función de su contexto.


Referencias


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(*) Neuròloga pediatra. Correo electrónico: reynarmida@yahoo.com



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