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Ministerio de Salud y Desarrollo Social Instituto Nacional de Higiene “Rafael Rangel ” instructivo para el registro nacional de productos famaceúticos

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Ministerio de Salud y Desarrollo Social 
Instituto Nacional de Higiene “Rafael Rangel 

INSTRUCTIVO PARA EL REGISTRO NACIONAL 
DE PRODUCTOS FAMACEÚTICOS

El propósito de este instructivo es detallar los requisitos a seguir para la solicitud de un registro sanitario así como los anexos  básicos a agregar. Los anexos específicos establecidos de acuerdo a normas vigentes deben igualmente ser presentados durante la solicitud.


De conformidad con el reglamento de la ley del ejercicio de la farmacia, para obtener la autorización de expendio en todo el territorio nacional de un producto farmacéutico, se debe cumplir con los requisitos mencionados a continuación.
 

1. Adquirir formulario de solicitud para registro sanitario de productos farmacéuticos (SR) en la oficina de recepción del Instituto Nacional de Higiene "Rafael Rangel" (I.N.H."R.R").


2. Llenar a máquina un formulario sr para cada producto a registrar. Anexar cuatro fotocopias del formulario SR-1 y dos fotocopias de los formularios SR-2 al SR-7.
 

3. Preparar los anexos legales, químico-farmacéuticos y preclínico/clínicos, con el número de copias indicadas en el apéndice Nº 1 de este instructivo.  Observar que algunos de estos anexos deben ser originales legalizados.

4. Organizar las muestras y patrones según las necesidades, detalladas en el apéndice Nº II de este instructivo.


5. Aplicar la tarifa de registro de productos farmacéuticos según la gaceta oficial vigente.  Pago por medio de cheque de gerencia, a nombre del Instituto Nacional de Higiene "Rafael Rangel".


6. Inutilizar timbres fiscales por  el valor vigente en gaceta oficial.


7. El formulario y anexos, muestras, patrones, cheque de gerencia y una copia de la factura de pago a la Federación Farmacéutica Venezolana (fefarven) deben ser entregados en la oficina de recepción del I.N.H."R.R", planta baja, edificio sede, ciudad universitaria, caracas.


8. La oficina de recepción del I.N.H."R.R" asignará un número a cada solicitud, sellando el formulario SR con la fecha de recepción y emitiendo un recibo de pago proforma al patrocinante.

9. El patrocinante cancela la tarifa en la caja del I.N.H."R.R" (planta baja del edificio sede), donde se devuelve el recibo original y una copia, enumerados, sellados y firmados.


10. El patrocinante entrega copia del recibo de pago a la oficina de recepción.  El original será para su archivo personal.

11. La oficina de recepción devuelve una copia del formulario SR sellada (sin anexos), como constancia de recepción de su solicitud.

12. En un lapso de 5 días hábiles, el I.N.H."R.R" notificará al patrocinante la admisión de la solicitud, o en su defecto, los recaudos faltantes por vía de fax.  El patrocinante dispone de 15 días para entregar los mismos.


Parte 1 - Información General


1. Producto conocido o producto nuevo a los fines de registro sanitario de un producto, se considerarán como:


            a. Producto Conocido:

Es aquél que presenta los  mismos principios activos, forma farmacéutica, dosis e indicaciones de otro producto ya aprobado en el país.

El tiempo de análisis para los productos definidos como conocidos será de 60 días. 

            b. Productos Nuevos, son de dos categorías:

Producto Nuevo  categoría  a):

Aquél cuyo principio activo no se encuentra (n) aprobado (s) en el país.


Producto Nuevo categoría b):

Aquél cuyo principio activo se encuentra aprobado en el país que presenta una formulación de liberación modificada, una nueva vía de administración, nueva forma farmacéutica, nueva sal de un principio activo aprobado, nueva concentración que no se ajusta al rango posologico aprobado o nueva asociación de principio activo aprobado.

El tiempo de análisis para los productos nuevos será de 180 días. 

Nota:  Los anexos requeridos para productos conocidos y ambas categorías  (a y b) de los productos nuevos se encuentran en el apéndice I.  Las muestras y patrones están detalladas en el apéndice II.


2. Llenar puntos 2 a 8 del SR-1 y firmar la declaración.


Parte 2- Legal
9. La dirección, teléfono y fax suministrados deben ser aquellos que garanticen la comunicación oportuna con el patrocinante.

10. Llenar la información requerida para los puntos 10 a 12.

13. Documentos legales


            13.1     Poder del Patrocinante: poder del propietario (empresa o persona natural) o representante comercial al patrocinante. En la primera solicitud de registro sanitario de un nuevo patrocinante, debe presentarse el poder del mismo, debidamente legalizado en original. Para solicitudes posteriores, el patrocinante deberá indicar en cual expediente se encuentra su poder original.


            13.2     Poder del Representante: poder del propietario (empresa o persona natural) a un representante comercial. En la primera solicitud de registro sanitario de un nuevo representante, debe presentarse el poder del mismo, debidamente legalizado en original. Para solicitudes posteriores, el representante deberá indicar  en cual expediente se encuentra su poder original.


            13.3     Certificado de producto farmacéutico siguiendo  el esquema OMS (en caso de productos importados).


            13.4     Certificado  de Elaboración, para productos nacionales

. 
           13.5    Certificado de Instalación y funcionamiento de la casa de representación expedido por la autoridad sanitaria correspondiente.


Nota:  Los documentos legales otorgados en idioma extranjero deberán ser traducidos al español por intérprete público en Venezuela.


Parte 3 - Químico / Farmacéutico
14. Presentaciones: especificar envase primario por unidades posológicas o por unidades de volumen en cada envase de comercialización (ejemplo: frasco x 15, 30, 10 tabletas o frasco x 120 ml.)


15. Características del envase de comercialización: indicar las especificaciones y materiales del sistema envase cierre. Si el producto no presenta empaque secundario, se deberá señalar expresamente en la solicitud de registro

16. Textos: deben cumplir con las normas de la junta revisora de productos farmacéuticos correspondientes.


17. Texto de impresión para la unidad posológica (cuando sea aplicable) ejemplo: ampolla, blister, foil.


18. Materiales para análisis: según apéndice Nº II de este instructivo.  En el caso de muestras, debidamente identificadas con etiquetas que cumplan con las normas correspondientes (capítulo viii) de la junta revisora de productos farmacéuticos,  anexar prospecto cuando proceda.

19. Método de elaboración del producto: remitir el proceso de fabricación y un diagrama detallado del mismo, incluyendo métodos, puntos de control y resultados analíticos del producto en proceso, indicando el tamaño del lote.

Cuando se trate de un producto obtenido por bioingeniería, se debe incluir método de obtención y análisis de los sistemas de expresión, banco de células huésped, producción y purificación, así como caracterización físico-química y biológica de la sustancia activa purificada.


20. Declaración de la fórmula cuali-cuantitativa: expresada en sistema métrico decimal en forma porcentual y por unidad posológica.


21. Características físico-químicas del principio activo: nombre químico, fórmula molecular, fórmula estructural, peso molecular, aspecto, punto de fusión, solubilidad, permeabilidad, humedad, coeficiente de partición, tamaño de partículas, tipo de isómeros, polimorfismo cuando proceda y toda condición otra condición que los defina.


Características físico-químicas de los excipientes: nombre químico, peso molecular, aspecto, punto de fusión, solubilidad, humedad, ph, densidad, y toda otra condición que los defina.


En el caso de que el principio activo o los excipientes aparezcan en  libros oficiales (ejemplo: USP, BP) solo será necesario hacer mención de la referencia respectiva.


22. Certificado analítico del principio activo: debe ser emitido por el proveedora avalado por el laboratorio fabricante o por el laboratorio fabricante, del  producto firmado por el profesional responsable,  debe contener los datos sobre la potencia del principio activo, la concentración de productos de degradación, y otras impurezas, grado de hidratación, humedad, tamaño de partícula,  punto de fusión, solubilidad, isómeros y polimorfos cuando proceda y toda otra condición que los defina. En los casos de productos obtenidos por bioingenieria los bancos de células huésped.


23. Protocolo de estabilidad:  los estudios de estabilidad deben adaptarse a la normativa vigente, deben ser  realizados en un mínimo de tres lotes,  utilizando el envase de comercialización.

El método analítico debe ser detallado y específico, de forma tal que pueda discriminarlo de sus productos de degradación y de otras interferencias. 

En base al estudio realizado, deben proponer el período de validez y las condiciones de almacenamiento.


24. Protocolo analítico del producto: el método analítico debe ser detallado de tal forma, que pueda ser evaluado y reproducido y que sea específico para discriminarlo de sus productos de degradación y de otras interferencias. Los resultados analíticos deben ser expresados en concentración por unidad posológica y/o porcentaje.


Cuando se trate de un producto hemoderivado o cuando en la fórmula del producto existan derivados sanguíneos de origen humano (ej: albúmina), se debe enviar método y resultado analítico del despistaje de hvb (agshb y anti-core), hvc y hiv.
 

25. Protocolo analítico del patrón: el método analítico debe ser detallado de tal forma, que pueda ser evaluado y reproducido y que sea específico para discriminarlo de sus productos de degradación y otras impurezas.


Cuando se trate de productos biológicos, se solicitará el patrón internacional de la OMS o una preparación de referencia estandarizada contra dicho patrón o la sustancia de origen natural. Cuando se trate de un producto obtenido por bioingeniería, debe anexarse el certificado de análisis correspondiente.
 



Parte 4 – Biofarmaceutico


26. Protocolo de disolución: para formas farmacéuticas sólidas orales,
 
sistemas transdermicos y todos aquellos que lo requieran, método que cumpla
 
con los criterios de disolución previamente establecidos por la junta
 
revisora de productos farmacéuticos.


27. Bioequivalencia: los trabajos deben ser efectuados con la fórmula cualitativa y cuantitativa, y la forma farmacéutica del producto sometido a registro, deben realizarse estudios a dosis única y múltiple cuando proceda.


Parte 5 - Preclinico/clinico

•  Información General

28. Exposición sumaria:  resumen en el cual se señale la fórmula cuali-cuantitativa justificando cada uno de sus ingredientes y la forma farmacéutica propuesta, además indicar mecanismo de acción, absorción, metabolismo, excreción, indicaciones, posología, vía de administración, advertencias, precauciones, contraindicaciones, reacciones adversas, e interacciones.


29. Informe del material remitido: el mismo debe ser un resumen fidedigno, objetivo y organizado de los trabajos científicos que se envían anexos al expediente.  el informe debe incluir todos los datos relevantes para el estudio del producto, desde el aspecto químico hasta los trabajos clínicos en todas sus fases, incluyendo las tablas, gráficos y evaluaciones estadísticas necesarias que permitan establecer el balance riesgo/beneficio. El informe debe estar sustentado por referencias bibliográficas.


30. Tabla de contenido (índice de materia): anexo que contenga el índice que conforme el material científico remitido, que permita la búsqueda fácil de los datos que se requieren.  Cada punto remitido debe estar debidamente separado y señalado (ejemplo: pestañas, separadores).  Las carpetas contentivas del material remitido deben ser lo suficientemente seguras y prácticas.


31. Condiciones de administración: especificar las indicaciones, posología, vía de administración y modo de uso.


32. Restricciones de uso: especificar advertencias, precauciones, contraindicaciones, reacciones adversas e interacciones.


b. Estudios Preclínicos
33. Estudios toxicológicos: cada una de las pruebas debe detallar vía de administración, lapso y  régimen de dosificación,   número de animales, especies y cepas  utilizadas, período de observación, condiciones de alimentación y mantenimiento, signos premortem, cambios en el peso corporal, posibles actividades biológicas observadas, evaluaciones de laboratorios y estudios anatomopatológicos. Los resultados deben incluir las tablas, gráficos y evaluaciones estadísticas necesarias.

Agudos: 0 a 7 días, debe reportarse la del 50
Subagudos: mayor de 7 días y menor de 3 meses.
Crónicos:  3,6 o más meses, dependiendo de la posología, tiempo de administración e indicaciones.


34. Estudios toxicológicos especiales: igual al punto Nº 33.

Realizados en 3 especies de mamíferos, una de las cuales no debe ser roedora
 
ni lagomorfa.


Fertilidad, reproducción y teratogenicidad.
Deben comprender los siguientes  aspectos:


-  Efectos del principio activo en el comportamiento sexual, maduración, embarazo, parto y puerperio.


-  Índice embriotóxico y fetotóxico ( hasta 3 generaciones), evolución de las crías

- Efectos del principio activo sobre la secreción láctea y el lactante 
mutagenicidad y  carcinogenicidad: estudios  sobre el potencial tumorogénico y mutagénico del  principio activo (in vivo e in-vitro), este aspecto reviste especial importancia cuando se trata de principios activos  para ser administrados a largo plazo ej: antihipertensivos, antiartríticos, antiarrítmicos, vaso dilatadores
 
coronarios, etc.


Avances  hacia  este tipo de estudio dependerá: de la indicación del y  estructura química del principio activo  del tiempo y vía de administración y del lapso y régimen de dosificación.


35. Toxicidad local: igual al punto Nº 33, en las formas farmacéuticas que proceda.


36. Estudios Farmacológicos:


36.1 Farmacocinética: estos estudios deben ser efectuados a dosis única y múltiple señalando especies utilizadas, en los mismos debe indicarse modalidad de:
 

a) Absorción


b) Niveles plasmáticos expresados en parámetros farmacocinéticos:  tiempo
 
de toma de las muestras, tiempo máximo,  concentración mínima y máxima  y
 
área bajo la curva,  vida media plasmática y biológica, señalar ciclo
 
enterohepático  y metabolismo del primer paso (de acuerdo a la vía de
 
administración propuesta).


c) Distribución, modelo cinético a nivel de diferentes órganos, tejidos o sistemas.


d) Depuración y  eliminación, señalar cantidad y tiempo en que el principio activo original se elimina por diferentes vías.


Los trabajos deben incluir un diseño experimental por la vía y dosis propuesta, método analítico utilizado, sensibilidad y especificidad del mismo, procedencia del principio activo.

Los resultados deben ser expresados en tablas, gráficas con evaluaciones estadísticas adecuadas al diseño experimental.


36.2 Metabolismo: señalar lugar y órgano(s) metabolizante(s), mecanismo (oxidación, conjugación etc.), metabolitos formados, (nombre químico de los
 
principales), actividad biológica, distribución,  vías de excreción, tiempo, y porcentaje de eliminación.


36.3 Mecanismo de acción: cuando no existan trabajos comprobatorios al respecto, es necesario que se proponga una hipótesis sustentada en trabajos científicos.
 
36.4 Farmacodinamia.  Actividad farmacológica: "in vivo" (animal entero) e "in vitro" (células, tejidos, fluidos biológicos u órganos aislados).  los trabajos deben incluir el diseño experimental y metodología detallados, incluyendo todos los datos que permitan reproducir el experimento.


Así mismo, los resultados deben incluir las tablas y gráficos obtenidos, evaluación estadística, detallada y  conclusiones.


36.5 Valoración biológica (potencia): cuando el producto deba ser valorado cuantitativamente por método(s) biológico(s), (valoración o potencia biológica).  el (los) método(s), además de cumplir con las exigencias del punto nº 33, debe(n) ser propuesto(s) por el interesado (remitir en volumen separado y rotulado: ensayo biológico") y estar adaptado(s) a la forma farmacéutica, vía de administración e indicación del producto.


Indicar en detalle los resultados en tablas, gráficos, evaluaciones farmacológicas y estadísticas, que el laboratorio ha obtenido en la evaluación del producto propuesto, enviando el (los) método(s) que hayan utilizado.  cuando sea aplicable, indicar así mismo los procedimientos de extracción.


Cuando la evaluación farmacológica del producto no requiera de la valoración biológica (potencia), quedará a criterio del i.n.h."rr" la aceptación de la actividad farmacológica, realizada con el (los) principio(s) activo(s), (principio activo puro o materia prima certificada), así como la exigencia de enviar material adicional. Quedan exentos de este punto los productos biológicos


c. Estudios Clínicos:


37. Fase I: deben realizarse  estudios a dosis únicas y múltiples, los mismos deben incluir absorción, niveles sanguíneos, vida media, metabolismo, distribución, eliminación, acción farmacológica (si es procedente), dosis o rango de seguridad  del principio activo. Los resultados se presentarán en forma tabulada.
 

38. Biodisponibilidad, los trabajos deben ser  efectuados con la fórmula cuali-cuantitativa y la forma farmacéutica del producto sometido a registro , deben  realizarse estudios a dosis única y múltiple se aplica para todos los Productos Nuevos categoría a.


39. Fase II: estos estudios deben comprobar que la acción farmacológica del principio activo es útil en terapéutica  y establecer el rango de dosificación,  la actividad farmacológica y el  balance riesgo/beneficio en las indicaciones propuestas.
 

Comprende dos fases: temprana y tardía:

-Temprana: permite establecer el rango terapéutico, dosis mínima efectiva/dosis máxima tolerada, esto incluye la correlación entre los niveles sanguíneos y la vida media plasmática con el efecto terapéutico, aparición y duración de efectos     indeseables (cuantificación de los mismos en relación a la intensidad  y severidad) 

-Tardía: permite determinar el régimen posológico mediante dosis sucesivas    evaluando efectividad y relativa inocuidad, debe incluir:


Evaluación detallada de los efectos farmacológicos, terapéuticos, colaterales (deseables o indeseables), tanto desde el punto de vista subjetivo como objetivo
 

Igualmente deben haber sido realizados en un número significativo de pacientes de acuerdo a la incidencia de la patología a tratar, que permita establecer conclusiones objetivas con relación al balance riesgo/beneficio.  El diseño experimental debe ser aceptable para la fase en estudio; la evaluación estadística debe adaptarse al diseño seleccionado.  Los estudios ciegos y controlados son necesarios cuando proceda en la evaluación de la efectividad terapéutica en la fase II tardía.


40. Fase III: Deben ser realizados en una población o muestra representativa del universo que puede ser tratado con el principio activo y deben mostrar objetivamente la efectividad del principio activo en indicaciones especificas y precisar los efectos adversos relacionados con la misma, los trabajos deben ser controlados y haber sido realizados con diseños ciegos.  Deben remitir estudios donde se compare el fármaco con otro utilizado en la misma indicación.  en caso de no existir un fármaco, la comparación debe ser realizada con placebo, procedimiento quirúrgico, clínico, etc.


41. Estudios pediátricos: en caso de postular el producto para ser administrado en niños, que cumplan con las normativas éticas internacionales.


42. Estudios geriátricos: en caso de postular el producto para ser administrado en ancianos, que cumplan con las normativas éticas internacionales.


43. Estudios farmacocinéticos en pacientes con una enfermedad (es) crónica (s) concomitante (s), cuando esta (s)  modifique (n) el comportamiento del principio activo  en el organismo.


44. Estudios de interacción medicamentosa.





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