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3.- Control de la estereoquímica cuando sea necesario.

Cuando se da el caso de que es posible obtener más de un estereoisómero del producto deseado, hay que plantear la síntesis de forma que se obtenga solamente el producto deseado: Para ello, es necesario tener en cuenta aquellas reacciones que sean estereoselectivas. Por ejemplo, es el caso de:






A veces no será posible controlar una síntesis de manera que sólo se produzca un estereoisómero, debido a que no se dispone de un método adecuado. En estos casos la mejor solución sería preparar la mezcla de isómeros y separar aquel que se desea por los procedimientos que ya hemos estudiado en el tema de estereoquímica.


PLANIFICACIÓN DE UNA SÍNTESIS.


Supongamos que queremos sintetizar un determinado compuesto. Un procedimiento para diseñar una síntesis adecuada consiste en trabajar partiendo del producto final e ir hacia atrás, es decir, partiendo del producto que deseamos obtener vemos que productos pueden ser los precursores y a su vez que productos nos permiten obtener estos precursores. Todo ello implica una serie de reacciones, por lo cual debemos proceder de tal manera que en cada etapa o paso se produzca, siempre que sea posible, un único producto con altos rendimientos o en su defecto que el producto mayoritario sea el producto deseado.

Este procedimiento de ir hacia atrás partiendo del producto final se denomina método retrosintético o retrosíntesis y el resultado de ese proceso de análisis se denomina árbol sintético.








En líneas generales podemos decir que el problema se puede resolver mediante una combinación del análisis de las reacciones conocidas en cada caso, basado en el conocimiento de las reacciones más características de los diferentes grupos funcionales y por otro lado en la intuición.

Hay que tener en cuenta que básicamente lo que hace el químico o el ingeniero químico es modificar una parte de la molécula en cada etapa, manteniendo el resto de la misma intacto, por ello, a la hora de elegir una ruta sintética hay que tener en cuenta una serie de factores como es la elección de materiales de partida que sean baratos y asequibles (es el caso de la síntesis industrial), aunque muchas veces no sea lo más lógico desde el punto de vista del químico, porque ello podría implicar el empleo de reacciones que pueden ser peligrosas, o bien que los rendimientos no sean los adecuados lo cual podría suponer que se pierda material de partida, aunque en el caso de las síntesis industriales es posible reciclar material de partida e incluso los intermediarios que se puedan ir formando.

Otros aspectos que influyen en una buena síntesis son por un lado la pureza, ya que los materiales de partida y los productos secundarios pueden provocar una contaminación del producto y por otro lado la velocidad de cada una de las etapas del proceso ya que aquellas que sean lentas habrá que acelerarlas bien por elevación de la temperatura de la reacción o bien empleando catalizadores, pero ello lleva consigo que no se afecte al producto buscado ni que se produzcan otras sustancias que no interesen.


SÍNTESIS QUÍMICA ASISTIDA POR ORDENADOR.


El sintetizar un compuesto químico determinado podemos considerarlo como una obra de arte que el caso de la Química Orgánica permite obtener compuestos de aplicaciones tan variadas como pueden ser, medicamentos, pesticidas, plaguicidas, perfumes, colorante y un campo tan amplio como es el de los elastómeros y las fibras sintéticas, además de las aplicaciones químicas propiamente dichas como son el comprender mejor el mecanismo de las reacciones.

El primer programa de síntesis asistida por ordenados OCSS (Organic Chemistry Synthesis Simulation) fue desarrollado por E.J. Corey y Wipke, posteriormente se desarrollaron otros sistemas informáticos como es el PASCOP (Programme d´Aide a la Synthèse en Chimie Organique et Organo-Phosphoreè) que es utilizado por la Industria Rhone-Poulenc, y de hecho la industria química cada vez utiliza en mayor medida la síntesis asistida por ordenador.

En estos sistemas de síntesis asistida por ordenador se emplean dos enfoques muy distintos. Así un primer enfoque consiste en analizar de forma minuciosa todos aquellos aspectos que un químico desarrolla cuando trata de diseñar una vía de síntesis (cuales son las reacciones más adecuadas, etc.) al objeto de simular todo este proceso humano en un ordenador. Esto permite elaborar un banco de datos sobre reacciones en química orgánica y es el método empleado en programas como el LHASA (Logic and Heuristic Applied to Synthesis Analysis) desarrollado en la Universidad de Harvard por el equipo de Corey, así como en los programas SECS (Simulation and Evaluation of Chemical Synthesis) desarrollado en la Universidad de Princeton por Wipke ó SYNCHEM (Synthesis Program) en Stony Brook por el grupo de Gelernter.

Un segundo enfoque consiste en un formalismo matemático más o menos complejo que pretende describir de un modo no empírico la reactividad química transformando una matriz que contiene los átomos y los enlaces de todos los reactivos en otra matriz que describe los productos y subproductos. Es el caso del programa EROS (Elaboration of Reactions for Organic Synthesis) desarrollado en la Universidad de Munich por Ugi-Gasteiger. Posteriormente se han desarrollado otros programas o formalismos, los cuales se diferencian por sus características informáticas, pero en la mayoría de los casos utilizan el método retrosintético.

Desde el punto de vista práctico, el procedimiento para obtener la molécula producto empleando por ejemplo el sistema PASCOP, tiene lugar en cuatro etapas:

1.- El químico diseña sobre la pantalla la estructura de la molécula buscada.

2.- El programa procede al análisis de las características químicas y topológicas

del objetivo, reconociendo de forma particular la naturaleza y el tamaño de los

ciclos de la base, los grupos funcionales presentes, así como la configuración de

los eventuales centros de asimetría.

3.- A continuación, el módulo de síntesis explora sistemáticamente los ficheros que

contienen los códigos de transformación, selecciona aquellas que contienen las

subestructuras que se detectan en la molécula objetivo y a partir de ahí construye

los precursores adecuados.

4.- Una vez que se ha procedido a este proceso, la lista de precursores seleccionados

aparece en la pantalla en lo que constituye el primer nivel del árbol de síntesis.

Para proceder al nivel siguiente, el químico escoge un nuevo objetivo entre los precursores que se han seleccionado y el proceso se vuelve a iniciar a partir de la segunda operación hasta la obtención de un camino de síntesis que el químico o el ingeniero químico considere que es el adecuado a las necesidades planteadas.

Veamos un ejemplo de cómo actúa el programa de síntesis asistida PASCOP. Este programa utiliza el método retrosintético donde se procede a la búsqueda de moléculas que son susceptibles de ser transformadas en una sola etapa y que con ayuda de reacciones conocidas se transforma en la molécula que se quiere sintetizar, repitiendo el proceso de forma que se obtengan productos de partida que sean accesibles. Para ello, el sistema elabora un árbol de síntesis.

Cada transformación que se lleva a cabo es codificada por medio de un lenguaje especializado, de tal forma que el código que se genera se compone principalmente de:

  • Descripción de la subestructura mínima que deber estar presente en el objetivo para que la transformación pueda ser seleccionada y aplicada por el módulo de síntesis del sistema.

  • Las investigaciones a efectuar sobre el objetivo, fijando los límites de aplicación de la transformación.

  • La descripción de las modificaciones topológicas a realizar en el objetivo para alcanzar la estructura del precursor correspondiente.

  • La información bibliográfica adecuada.

Después de su codificación, las transformaciones son almacenadas en un fichero donde se reagrupan en cinco categorías (la flecha indica el sentido retrosintético):

1.- Las transformaciones que puedan ser seleccionadas en vista de un solo grupo funcional.



2.- Las transformaciones que requieren dos grupos funcionales unidos por una cadena carbonada más o menos larga.


3.- Las transformaciones seleccionadas con vista a una subestructura compleja (generalmente un ciclo) descritas átomo por átomo.







4.- Las transformaciones de intercambio de un grupo funcional.





5.- Las transformaciones que introducen un grupo funcional.






Las transformaciones de las categorías 1,2 y 3 tienden a la simplificación del problema de síntesis planteado, por fragmentación de la molécula objetivo. Pueden ser directamente seleccionadas y aplicadas por el sistema mediante el simple reconocimiento en la molécula objetivo de la subestructura correspondiente. Las transformaciones 4 y 5, al dar lugar a nuevas subestructuras o modificar las que aparecen en el objetivo sin fragmentar a ésta, generan precursores clave.

Así, tomando como ejemplo las síntesis del éster metílico del ácido trisporico-B, las fases principales de la búsqueda con el sistema PASCOP la podemos esquematizar de la siguiente manera:

1.- El químico diseña la estructura de la molécula objetivo en la pantalla de su ordenador.













2.- Luego el sistema muestra un primer nivel del árbol de síntesis, así como un precursor de este nivel.











3.- Finalmente se presenta el árbol de síntesis final y la estructura de un precursor que puede servir de producto de partida.









Al objeto de poder comprender la eficacia de este herramienta, bastan sólo 7 minutos de cálculo, empleando un ordenador UNIVAC 1110, para poder obtener el árbol de síntesis del éster metílico del ácido triporico-B.

En un primer paso en la estrategia de diseño de la síntesis, la selección de los precursores que sean coherentes a partir de un conjunto de N precursores que proporciona el sistema, se obtiene comunicando previamente a este último un conjunto de acciones que debe realizar para intentar alcanzar uno o varios de los objetivos estructurales precisos, los cuales han sido definidos por el químico.

Así, en el ejemplo que hemos visto del éster metílico del ácido triporico-B, el químico o ingeniero químico puede explorar caminos de síntesis cuya última etapa sea la formación del ciclo o bien la formación de uno de los dobles enlaces etilénicos de la cadena carbonada. Para ello se fija como objetivo al programa la ruptura retrosintética del ciclo o de uno de los dobles enlaces. De esta forma la ejecución de la combinación lógica de las directrices transmitidas al programa proporciona un primer nivel de precursores que satisfacen uno u otro de los objetivos definidos, mientras que los restantes son automáticamente eliminados por el programa.

En un segundo paso, la elaboración del árbol de síntesis es realizada por unos subprogramas denominados autómatas, los cuales se han especializado en aplicar una reacción de gran interés sintético (como por ejemplo la reacción de Diels-Alder) o bien en la búsqueda de precursores para moléculas que contienen una característica estructural precisa (como por ejemplo, la dicetona 1-4).

En este procedimiento, el autómata, una vez que ha detectado la molécula a sintetizar, analiza su entorno químico y una vez que ha realizado este análisis procede automáticamente a cualquier modificación del objetivo (protección, desprotección, introducción de un grupo funcional,... etc.) que crea necesario para alcanzar la meta para la que ha sido programada.

Muchos de los sistemas que se han mencionado están siendo en la actualidad utilizados por las grandes empresas industriales como Dupont du Nemours (LHASA), Sandoz, Merk, Basf y Bayer (SECS), el programa EROS por las empresas Bayer y Hoechst y el SYNCHEM por Lederle. El desarrollo de programas de síntesis asistida por ordenador, ha determinado la creación de algoritmos y estructuras de datos especializados en la manipulación dialogada y gráfica de toda estructura molecular, representada por su fórmula semidesarrollada o por un modelo tridimensional. Estos logros de la investigación fundamental permiten la concepción de nuevos instrumentos informatizados adaptados a distintos aspectos de la síntesis, como la documentación automática, la previsión de la actividad farmacológica de las sustancias químicas, etc.

Muchos sistemas son ya operativos y permiten incluso visualizar las estructuras y las interacciones moleculares, la previsión del metabolismo de los compuestos químicos o el estudio de las relaciones existentes entre la actividad biológica y la estructura molecular.

Sin embargo, a pesar de todos estos avances en el campo de la teoría química, la Química Orgánica sigue siendo de hecho una ciencia ampliamente experimental y, si bien es posible explicar a posteriori el resultado de una reacción, su previsión es con frecuencia incierta.



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