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Evaluación de residuos:

Obtención y recomendación de límites máximos de residuos (LMR)

El JECFA ha especificado los datos necesarios para identificar y caracterizar adecuadamente los medicamentos veterinarios que se evalúan en estudios toxicológicos y de residuos. Se solicita información específica sobre el modo de administración, las dosis y la formulación; estudios farmacocinéticos, metabólicos y farmacodinámicos; estudios de eliminación de residuos con fármacos marcados radiactivamente y fármacos no marcados radiactivamente en animales objetivo, con períodos adecuados de suspensión de la administración; información sobre componentes originales de residuos para determinar un residuo marcador y un tejido objetivo. Además, se solicita información sobre residuos libres y residuos ligados (con inclusión de la biodisponibilidad), métodos de análisis ordinarios y factores apropiados relativos a los resultados de los métodos, e información sobre análisis de agentes antimicrobianos para esos compuestos para la consideración de los LMR en el punto final. Estos datos se solicitan para todos los tejidos y especies animales pertinentes que se utilizan en la producción alimentos, así como para la leche, los huevos y la miel, utilizando las buenas prácticas veterinarias. El JECFA ha elaborado un modelo matemático para estudiar los residuos ligados en los tejidos. En su estudio de los LMR, el JECFA también examina el metabolismo comparativo de los animales de laboratorio y los animales utilizados para la producción de alimentos a fin de determinar similitudes o diferencias cualitativas o cuantitativas en los metabolitos entre especies.

El JECFA no recomienda LMR cuando la ingesta diaria máxima teórica (IDMT) de residuos sobrepasa sustancialmente la IDA. La IDMT se considera como el límite superior al recomendar los LMR. Para recomendar los LMR, el JECFA utiliza una cesta teórica de alimentos compuesta de 300 g de músculo, 100 g de hígado, 50 g de riñón, 50 g de grasa, 1500 g de leche, 100 g de huevos y 20 g de miel. La consideración del LMR depende de la adecuación de los datos. Cuando se dispone de bases de datos amplias, se pueden utilizar enfoques estadísticos para los LMR.

El JECFA utiliza estudios con fármacos originales marcados radiactivamente y sus metabolitos en las especies de animales huéspedes estudiados, así como estudios adicionales con medicamentos originales no marcados radiactivamente y un compuesto del residuo marcador y tejidos objetivo apropiados para el análisis de residuos. Se prefieren los tratamientos con diferentes dosis realizados con la máxima dosis aprobada. Los residuos se determinan generalmente en los cuatro tejidos comestibles: músculo, hígado, riñón y grasa, así como también en la leche y los huevos, cuando se dispone de datos suficientes. El JECFA identifica el compuesto estable apropiado que se puede utilizar como residuo marcador e indica los tejidos más apropiados para el análisis, teniendo en cuenta las necesidades de las autoridades nacionales para los programas internos de control de residuos y los productos destinados al comercio internacional.

Estos estudios también proporcionan la información necesaria para determinar los residuos ligados y las relaciones entre el residuo marcador y los residuos totales pertinentes, según lo determinado por la IDA.

El JECFA ha reconocido que la utilización de medicamentos veterinarios en animales utilizados para la producción de alimentos puede dar por resultado residuos que no se pueden extraer de los tejidos ni pueden caracterizarse fácilmente utilizando procedimientos de extracción simples. El Comité ha elaborado un procedimiento para estimar la ingesta diaria máxima de residuos de un medicamento que tiene un componente de residuo ligado en que se tiene en cuenta la potencia toxicológica y la biodisponibilidad de los residuos.

Residuos = Residuos libres + residuos biodisponibles ligados.

Residuo ligado = Residuos totales - (fracción extraíble + fracción endógena).

Residuos = P0 + (Mn × An) + (Residuo ligado × fracción biodisponible × Ab) (1)

donde

P0 = cantidad de medicamento principal por kg de tejido.

n1..nx = diferentes metabolitos del medicamento principal

Mn = cantidad del metabolito n (no ligado) del medicamento principal por kg de tejido.

An = potencia toxicológica de n en relación con la potencia del medicamento principal.

Ab = potencia toxicológica relativa estimada de los metabolitos en el residuo ligado (cuando no se dispone de información, utilizar Ab = 1)

El JECFA considera que, en ausencia de otros datos, un residuo ligado no debe generar dar lugar una preocupación toxicológica mayor que el compuesto para el cual se ha establecido la IDA. Al considerar la inocuidad de los residuos ligados, el JECFA reconoce que se puede utilizar como compuesto marcador un residuo extraíble adecuado y ese residuo se puede usar para recomendar un  LMR si los residuos ligados constituyen una parte insignificante de los residuos totales. El procedimiento descrito se puede utilizar para evaluar la inocuidad cuando los residuos ligados constituyen una parte significativa de los residuos totales toxicológicamente significativos. La utilización de los datos sobre los residuos para la evaluación de la inocuidad se evalúa caso por caso.

El JECFA formula recomendaciones finales para los LMR de medicamentos veterinarios en tejidos y especies de animales utilizados para la producción de alimentos cuando existen datos adecuados y compatibles con la IDA. Es posible recomendar LMR temporales cuando existe una IDA completa pero no se dispone de datos sobre residuos o resultados del método, o cuando la IDA es temporal. El Comité puede recomendar LMR "no especificados" o "no necesarios" cuando hay un amplio margen de inocuidad de los residuos cuando se los compara con la IDA. Finalmente, el JECFA puede determinar que no es posible recomendar LMR debido a deficiencias significativas en los datos sobre residuos o en los métodos de análisis disponibles, o cuando no se ha establecido una IDA.

El JECFA ha dedicado un esfuerzo importante a los resultados de los métodos de análisis debido a su gran importancia para la recomendación de los LMR. Ha elaborado factores para medir los resultados de los métodos de análisis para su consideración como adecuados para determinar el cumplimiento de un LMR recomendado. Entre las principales consideraciones están la exactitud (recuperación), precisión, reproducibilidad, sensibilidad (dosis-respuesta) y selectividad, entre otros. La utilización de instrumentos y solventes de laboratorio comunes que no tengan impacto ambiental o sobre la salud son factores importantes. En informes individuales se han especificado orientaciones para los factores de desempeño de los métodos de análisis. Los métodos se analizan en cooperación con el Grupo de Trabajo Especial Sobre Métodos de Análisis y Muestreo del Comité del Codex sobre Residuos de Medicamentos Veterinarios en los Alimentos (CCRVDF).

Recientemente, el JECFA ha dedicado esfuerzos a desarrollar herramientas estadísticas de análisis de datos para el cálculo de los LMR. Se ha preparado un documento del JECFA, así como un conjunto de herramientas estadísticas propuestas que los expertos del JECFA podrán utilizar para recomendar LMR. El enfoque debe cumplir dos criterios específicos: 1) el momento elegido para recomendar los LMR es compatible con los usos registrados (buenas práctica en el uso de medicamentos veterinarios) y 2) el resultado no es una exposición teórica a los residuos superior a la IDA.

A continuación se presenta un resumen de los procedimientos que sigue el JECFA para recomendar los LMR.



El procedimiento para recomendar los LMR es un proceso iterativo. Los LMR no se derivan directamente de la IDA. Si la IDA se basa en variables de evaluación toxicológicas, se tienen en cuenta todos los residuos de importancia toxicológica; si se basa en variables de evaluación microbiológicas, se tienen en cuenta todos los residuos de importancia microbiológica. En el procedimiento para la recomendación de los LMR se tienen también en cuenta las condiciones de uso (por ejemplo, el uso de los medicamentos veterinarios de acuerdo con las buenas prácticas en el uso de medicamentos veterinarios (BPMV)) y los residuos resultantes de ese uso (por ejemplo, estudios de eliminación de los residuos). También se tienen en cuenta los estudios con residuos marcados radiactivamente, la biodisponibilidad de los residuos ligados, la identificación de tejidos objetivo y un residuo marcador, la disponibilidad de métodos de análisis prácticos, la exposición estimada resultante de los LMR recomendados y consideraciones relativas a la extensión de los LMR a los tejidos, huevos y leche de otras especies.

Al recomendar un LMR, lo primero que se considera es si protege suficientemente la salud de los seres humanos. Si la utilización del medicamento veterinario genera una ingestión estimada de residuos de medicamentos veterinarios compatible con la IDA, se pueden ajustar en consecuencia los LMR cuando se tienen en cuenta los demás factores indicados. Como norma general, el Comité no recomendará normalmente un LMR que dé por resultado niveles de residuos que impliquen una ingestión en la dieta que supere la IDA sobre la base de consideraciones toxicológicas o microbiológicas.

11. Sírvase confirmar la siguiente afirmación del Canadá: "se reconoce que el JECFA sólo establece una IDA para un aditivo alimentario o un medicamento veterinario objeto de examen cuando considera que su base de datos científicos es completa y que no quedan cuestiones científicas pendientes", o formular sus observaciones al respecto. [Véase el párrafo 68 de la Comunicación de réplica del Canadá.]

Si hay lagunas considerables en los datos y falta información importante, el JECFA no puede determinar una IDA. Sin embargo, puede asignar una IDA temporal cuando los datos son suficientes para llegar a la conclusión de que el uso de la sustancia es inocuo durante el período relativamente breve necesario para generar y evaluar nuevos datos sobre la inocuidad, pero son insuficientes para llegar a la conclusión de que la utilización de la sustancia durante toda la vida es inocua. Para establecer una IDA temporal se utiliza un factor de seguridad superior al normal y se establece una fecha de expiración para la cual deberán haberse presentado al JECFA datos apropiados para resolver la cuestión de la inocuidad. La IDA temporal se expresa en unidades de mg por kg de peso corporal. Fuente: JECFA glossary of terms: http://www.who.int/ipcs/food/jecfa/glossary.pdf.

12. En los párrafos 129 y 168 de sus Respuestas a las preguntas del Grupo Especial, las Comunidades Europeas afirman que "el propio mandato tradicional del JECFA no le permite examinar todas las opciones de gestión del riesgo, sino que tiene que limitarse a proponer o no proponer LMR". ¿Tiene el Codex opciones de gestión del riesgo además de 1) establecer un LMR, 2) determinar que no es necesario establecer un LMR o 3) no formular ninguna recomendación?

El JECFA es la entidad encargada de la evaluación del riesgo y solamente tiene en cuenta el impacto sobre la salud de opciones de gestión del riesgo específicas cuando así lo solicita específicamente el CCRVDF. Por ejemplo, el JECFA podría estimar, si se le solicita, el impacto de la exposición de diferentes LMR. La consideración de las opciones de gestión del riesgo es responsabilidad de la entidad encargada de la gestión del riesgo, a saber, el CCRVDF.

13. Con respecto a los datos utilizados en la evaluación de sustancias químicas tales como las hormonas en cuestión, ¿cuáles son los requisitos de información para el desarrollo de la labor del JECFA, y cómo se determinan? ¿Quién proporciona los datos para las evaluaciones? ¿Mantiene el JECFA algún tipo de registros o archivos? ¿Se aplica algún tipo de confidencialidad a los datos presentados al JECFA o deben estar todos los datos a disposición del público? Si se aplican reglas de confidencialidad, ¿en qué circunstancias? [Véanse los párrafos 95-96 de la Comunicación de réplica de las CE (asunto EE.UU.), los párrafos 78-79 de la Comunicación de réplica de las CE (asunto Canadá) y el párrafo


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